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非小细胞肺癌的药物市场

摘要：本文讨论了非小细胞肺癌（NSCLC）的当前治疗策略和新兴疗法。NSCLC的治疗取决于是否存在可操作的基因组改变（AGAs）。没有AGA的患者通常接受免疫检查点抑制剂（ICIs），而具有AGA的患者则接受靶向治疗。ICI中，PD1和PDL1抑制剂是主要的治疗药物，而CTLA4抑制剂使用较少。对于具有EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼（Tagrisso）是最常用的治疗方法。ALK突变的NSCLC患者主要接受艾乐替尼（Alecensa）和洛拉替尼（Lorbrena/Lorviqua）治疗。此外，还有多种其他靶向治疗药物用于治疗具有不同突变的患者。新兴疗法包括针对TROP2、integrin β6和其他靶点的ADCs和双特异性抗体。NSCLC药物市场预计将在未来几年内大幅增长，但也将受到仿制药和生物类似药的竞争。

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2015-2024年中国制药工业的崛起：创新的十年

摘要：中国在过去的十年中实施了一系列监管改革，重塑了其医药行业。这些改革包括简化药品审批流程、引入加速审批程序、缩短临床试验时间等，极大地提高了研发效率，吸引了大量资本流入生物制药创新，并推动了中国自主研发疗法的全球市场渗透。中国已经从仿制药制造商转变为一个新兴的医药创新中心，其国内研究成果越来越多地获得国际认可。

文章重点介绍了中国在过去十年中药创新的增长，以及背后的环境因素，如投资和新兴的战略趋势，包括中国公司资产的许可激增。

在投资和行业增长方面，中国生物制药行业在过去十年中吸引了超过4184亿元人民币的融资。投资在2021年达到顶峰，但在2021年之后有所下降。尽管如此，抗体偶联药物（ADCs）、放射性药物和核酸疗法等领域仍然保持了稳定的投资。

在全球化方面，中国制药公司为了应对国内竞争加剧和融资受限，已经加速了全球化战略。通过许可协议，这些公司利用跨国合作伙伴的研发基础设施和商业化网络，从而加速了发展时间表，同时确保了外部资本以优化资产估值。

尽管中国生物制药行业在过去十年中取得了进展，但仍面临一些挑战，包括创新不足、研发同质化、市场准入限制和价格下降等。为了应对这些挑战，中国政府推出了“创新药物全链条支持计划”，旨在培养高价值的原始创新、优化监管框架、改善市场准入，并通过促进首次公开募股和战略并购来增强金融支持。

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Cas12a小鼠能够快速产生高度复杂的肿瘤基因型

摘要：本文介绍了一种基于Cas12a的CRISPR技术，该技术能够快速、高效地生成具有复杂体细胞遗传改变的肿瘤。与Cas9相比，Cas12a可以同时进行多基因编辑，因为它可以从单个启动子表达多个引导RNA，从而避免Cas9的克隆限制。研究人员使用Cas12a创建了肺癌和胰腺癌的模型，并分析了肿瘤抑制基因之间的上位性相互作用。此外，Cas12a还可以用于血液细胞的基因编辑和基因敲除。Cas12a的多功能性和高效性使其在癌症研究中具有广泛的应用前景，有望缩小人类癌症复杂性与实验模型之间的差距。

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环境内分泌干扰物：重新思考早发性ER+乳腺癌的起源

摘要：环境内分泌干扰物（EDCs）可能通过影响激素信号通路导致乳腺癌的发生，特别是在没有遗传风险的女性中。EDCs的慢性暴露，特别是在关键的发育窗口期，如子宫内、青春期和怀孕期间，可能加速乳腺癌的风险。这些化学物质可以通过模拟或增强雌激素和孕激素的作用来增加细胞增殖，从而增加DNA损伤的机会。EDCs还可以调节DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性，从而在长期暴露后改变基因表达。

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复制时间影响染色体易位的频率

摘要：本文报道了DNA复制时间（RT）对致癌性染色体易位频率的直接调节作用。研究发现，在非同源染色体上由DNA双链断裂（DSBs）引起的染色体易位会导致癌症，尤其是白血病和淋巴瘤的重组。激活诱导的去氨基酶（AID）是B淋巴细胞在体细胞超突变和类转换重组过程中催化DSBs形成的一种途径。本研究发现，在主要激活的脾脏B细胞和小鼠CH12淋巴瘤细胞系中，通过短发夹RNA（shRNA）介导的MCM6（MCM2-MCM7复制解旋酶的亚基）的消耗，显著降低了Myc-Igh易位的频率。这项研究表明，染色体对之间的共享RT依赖性邻近性驱动了DSB生成后的AID介导的易位。早期和晚期RT的失调以及控制这些模式的机制构成了癌症的突变景观，突出了分析起点效率的决定因素及其选择性激活的必要性。本研究为理解染色体易位的机制提供了新的见解，并可能为癌症的预防和治疗提供新的策略。

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脑转移的代谢适应

摘要脑转移仍然是一个主要的临床挑战，其特点是死亡率高，治疗选择往往有限。驱动脑转移的细胞和分子过程非常复杂，动态代谢适应使肿瘤细胞能够在大脑独特的微环境中茁壮成长。新出现的临床和临床前证据表明，这些代谢适应并不一致，但根据肿瘤的起源组织，致癌景观和承受营养压力的能力而有所不同。值得注意的是，大脑内的增殖和休眠转移细胞表现出不同的代谢特征，突出了靶向这些细胞的复杂性。关键的代谢途径，包括葡萄糖，脂肪酸和氨基酸代谢，不仅可以维持癌细胞的存活和生长，还可以调节与常驻脑细胞的相互作用，重塑其功能以支持转移。重要的是，这种代谢异质性强调了一刀切的治疗方法的不足。在这里，我们回顾了促进脑转移的适应性代谢重编程，并讨论了针对预防和治疗明显脑转移的干预措施的新兴策略。《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 24

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BRD4作为pH传感器来调节炎症

摘要：本文报道了一种炎症驱动基因调节模式，该模式通过表观遗传修饰将酸化环境作为一种调节信号。研究人员发现，在酸化环境下，巨噬细胞中某些Toll样受体4（TLR4）反应基因的表达会迅速变化，但并没有发现已知的pH传感器的作用。酸化并不影响TLR4下游的信号传导。然而，RNA测序分析显示，在pH 7.4和pH 6.5下用脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中，与抗原呈递、趋化作用和细胞因子信号传导相关的基因表达发生了显著变化。这表明组蛋白修饰和染色质可及性发生了改变。ATAC测序证实，不同pH条件下染色质可及性确实发生了改变。因此，pH驱动染色质可及性的变化可能通过修饰染色质调节蛋白来控制基因表达。研究人员从酵母中pH敏感的染色质调节因子报道中获得灵感。通过生物信息学筛选，研究人员在小鼠中发现了BRD4，这是一个已知的乙酰化组蛋白结合伙伴，可能是一种具有pH依赖功能的染色质调节因子。BRD4在pH 7.4的细胞核内形成转录浓缩物，并作为酸化环境的直接、核内传感器。值得注意的是，当外部pH从7.4降低到6.5时，观察到的BRD4浓缩物的数量减少。酸化阻止了BRD4与BRD9的结合，从而阻止了形成激活NF-κB和IRF3结合位点的增强子所需的染色质重塑复合物。

重要的是，BRD4转录浓缩物也存在于人原代巨噬细胞、人成纤维细胞和上皮细胞系中，并且由于酸化而减少，这表明pH是一种普遍的基因调节适应性模式。

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通过靶向蛋白质降解开发活疫苗

摘要：本文介绍了一种名为PROTAR（蛋白靶向降解）的活疫苗开发策略，该策略利用宿主细胞的泛素-蛋白酶体系统（UPS）来操控病毒蛋白的降解，从而将病毒转化为安全的活疫苗。PROTAR疫苗通过在病毒蛋白中引入降解标签（PTDs），在正常宿主细胞中，这些标签会引导病毒蛋白的降解，同时增强病毒抗原的呈递，从而提高免疫反应。在特定工程细胞系中，PTD标记的病毒蛋白降解过程被消除，允许病毒有效复制，便于大规模生产。动物模型和人体肺气道芯片模型的研究表明，PROTAR疫苗在单次鼻内免疫后，能诱导强烈的免疫反应，并提供对同源和异源流感病毒株的交叉保护。 

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干细胞如何应对感染、炎症和衰老

摘要

干细胞通过在稳定状态和受伤时替代分化细胞来维持组织结构。实现这一基石作用需要保护干细胞免受病原体和免疫系统激活的毒性影响。然而，保护分化细胞免受感染的促炎先天免疫机制在干细胞中功能较差。相反，干细胞采用其他特定的防御机制，如抗病毒RNA干扰。在稳定状态下，组织干细胞的增殖和分化受多种细胞类型的调节，包括免疫细胞。无菌组织损伤后或感染期间，除了控制病原体和清除细胞碎片外，免疫反应还通过微调干细胞活性，通过直接的细胞间接触和炎症介质（如细胞因子）来协调组织修复。因此，干细胞免疫串扰是维持组织稳态的基础。炎症被定义为年龄驱动的炎症升高，并与免疫细胞组成的改变有关，它深刻地影响了这种干-免疫串扰，影响了修复组织的能力并参与了整个生物体的衰老。

       原文标题 : Nature Reviews系列一周新文回顾