背景：为何减肥如此艰难？

肥胖症已是全球性健康难题。大脑在能量平衡和体重调节中扮演着核心角色，其神经回路失调常导致肥胖。肠道激素GLP-1和GIP，除了调控胰岛素，也在中枢神经系统（CNS）影响食欲。GLP-1R和GIPR（它们的接收器）在代谢稳态中至关重要，是潜在的肥胖治疗靶点，如双重激动剂替西帕肽已证实其潜力。

近期，一种新型肽-抗体偶联物GIPR-Ab/GLP-1问世，它能阻断GIPR同时激活GLP-1R，在动物和初步人体试验中展现出显著减重效果。然而，其详细作用机制，特别是是否通过CNS起效，尚待明确。

研究思路与过程：科学家如何揭示机制？

为探明GIPR-Ab/GLP-1的作用机制，研究团队采取了多方面策略：

动物模型：主要使用肥胖小鼠，并构建了大脑GIPR或GLP-1R基因敲除（KO）小鼠，以明确这些受体在体重调节中的独立与协同作用。

药物给药：

GIPR-Ab/GLP-1偶联物：全身给药，观察其对食欲和体重的长期影响。

GIPR抗体（mGIPR-Ab）：通过中枢（脑室内）和全身给药，验证其能否穿透血脑屏障并直接作用于CNS。

GLP-1R激动剂（杜拉鲁肽）：作为对照，单独使用并与GIPR抗体联用，探究协同效应。

效果评估：持续监测食物摄入量、体重变化；通过c-FOS表达检测药物激活的大脑神经通路；分析脂肪和肝脏中与代谢、炎症相关的基因表达；定位大脑中GIPR和GLP-1R的分布。

重要发现：大脑中的“瘦身开关”被发现！

这项研究取得了关键发现：

GIPR-Ab/GLP-1通过CNS发挥作用：该偶联物能穿透并作用于大脑的脑室周器官，激活CNS中的GIP和GLP-1受体，从而减少食物摄入并促进体重减轻。

CNS GIPR拮抗作用促体重减轻：阻断大脑中的GIPR信号可导致肥胖小鼠体重减轻，无论中枢或全身给药，只要药物能进入大脑，效果均显著。

CNS GIPR和GLP-1R对最大减重至关重要：

GIPR关键性：缺乏CNS GIPR的小鼠能抵抗饮食诱导肥胖，且GIPR抗体在其身上减重效果消失，凸显了CNS GIPR的核心作用。

（下图展示图展示了缺乏中枢GIPR的小鼠对饮食诱导肥胖的抵抗，以及GIPR抗体在其身上的减重效果消失）

GLP-1R重要性：缺乏CNS GLP-1R会显著削弱GIPR-Ab/GLP-1的减重效果。（下图展示了缺乏中枢GLP-1R的小鼠（CNS GLP-1R KO）中，GIPR-Ab/GLP-1偶联物的减重效果显著减弱。）

协同增效：GIPR阻断和GLP-1R激活的协同减重作用在CNS GIPR敲除小鼠中消失，表明GIPR阻断能增强GLP-1R激动剂的减重效果。

对基因表达的积极影响：GIPR-Ab/GLP-1治疗后，无论小鼠GIPR基因状态如何，脂肪和肝脏中与组织重塑、脂质代谢和炎症相关的基因表达均出现相似的有利变化。

结论：肥胖治疗新方向——靶向大脑！

研究明确指出，GIPR-Ab/GLP-1偶联物在中枢神经系统内需GIPR和GLP-1R协同作用，方能实现最大减重效果。CNS GIPR信号在能量代谢中作用显著，与GLP-1R均是抗肥胖药物的重要靶点。这些发现为未来开发更有效、精准靶向中枢神经系统的肥胖治疗方案提供了新思路。

       原文标题 : “瘦身开关”在大脑！GIPR-Ab/GLP-1揭示减肥新途径！